Forschung zur Ableitung von Sicherheitsfaktoren

Ziel der gesundheitlichen Risikobewertung chemischer Stoffe ist es, eine potenzielle Gefährdung zu minimieren bzw. auszuschließen, indem sinnvolle Grenzwerte für die Exposition festgelegt werden. Für die Grenzwertfestsetzung werden bislang in der Regel NOAELs (Non Observable Adverse Effect Levels) relevanter toxikologischer Endpunkte mit auf Konvention beruhenden Sicherheitsfaktoren versehen, die speziesspezifische toxikokinetische/-dynamische Unterschiede sowie die Variabilität innerhalb der Spezies Mensch berücksichtigen sollen.

Ableitung datengeschützter Sicherheitsfaktoren für die Bewertung von Chemikalien

Der Schwerpunkt der Arbeiten im BfR besteht in der Gewinnung von experimentellen Daten, durch die sich sowohl für die Speziesextrapolation als auch für die Variabilität innerhalb der menschlichen Population Sicherheitsfaktoren ableiten lassen, die auf tatsächlich vorhandenen (und somit wissenschaftlich fundierten) physiologischen Unterschieden beruhen. Das Projekt ist in internationale Projekte (IPCS/WHO: noncancer endpoints) integriert, die darauf abzielen, die auf Konvention beruhenden Sicherheitsfaktoren (sog. „default“-Annahmen) durch datengestützte Sicherheitsfaktoren abzulösen. Das Cytochrom P450 (CYP)-Enzymsystem spielt eine entscheidende Rolle beim Abbau von Fremdstoffen (z.B. Arzneistoffen, Chemikalien). Diese Enzyme befinden sich hauptsächlich in der Leber, aber auch in anderen Organen. Die verschiedenen Isoenzyme unterscheiden sich in ihrer Substratspezifität. Unterschiede in der Expression dieser Enzyme können Unterschiede in der Suszeptibilität gegenüber Chemikalien bedingen. Unterschiede in der Expression von CYP Enzymen können genetische Ursachen haben, aber auch von äußeren Faktoren beeinflusst sein.

Forschungsfelder

• CYP Expression in humanen Knochenmarkstammzellen
  Aufgrund der selektiven knochenmarksschädigenden Wirkung bestimmter Fremdstoffe besitzt dieses Projekt für die Risikobewertung besondere Relevanz. In Kooperation mit dem Institut für Transfusionsmedizin des Städtischen Klinikums Braunschweig wurden aufgereinigte Knochenmarkstammzellen von ca. 30 Individuen bereitgestellt, um das Expressionsmuster von CYP Enzymen zu untersuchen.

• CYP Expression in humaner Lunge
  Von der Lungenklinik Heckeshorn, Berlin, wurde gesundes Lungengewebe von über 100 Individuen bereitgestellt, in dem die Expression verschiedener fremdstoffmetabolisierender CYP Enzyme mittels Western Blotting und Enzym-Aktivitätsmessungen quantifiziert werden soll. Da mögliche äußere Einflussgrößen mittels Fragebogen miterfasst werden, bietet diese Studie erstmals die Möglichkeit, extrahepatische CYP Expression und mögliche Einflussgrößen in einem Probenumfang durchzuführen, mit dem Aussagen zur Variabilität innerhalb der menschlichen Population gerechtfertigt sind. Da viele Chemikalien auf inhalativem Weg aufgenommen werden, hat dieses Projekt für die Risikobewertung von Chemikalien besondere Relevanz.

• Untersuchung mit dem Fokus Speziesunterschiede in der extrahepatischen P450 Expression
  Im Hinblick auf die Knochenmarkstoxizität von Benzol in verschiedenen Spezies wird u.a. die Expression von CYP2E1 im Knochenmark untersucht.

• Untersuchung mit dem Fokus Interindividuelle Variabilität der extrahepatischen P450 Expression des Menschen
  Es wurden fremdstoffmetabolisierende P450 Enzyme in humanen mononukleären Blutzellen (50 Individuen) und in humanem Colon (23 Individuen) immunoquantifiziert.
  
  Ergebnisse:
  Bei diesem abgeschlossenen Projekt wurde gezeigt, dass sich das qualitative und quantitative P450 Expressionsmuster in extrahepatischen Organen von dem der Leber unterscheidet und dass auch innerhalb der extrahepatischen Organe die P450 Expression von Organ zu Organ verschieden ist. Bei organspezifischer, chemikalienbedingter Toxizität sollte das im betreffenden Organ vorliegende P450 Expressionsmuster berücksichtigt werden. Weiter wurde gezeigt, dass bei polymorph exprimierten P450 Enzymen (z.B. CYP2C19, CYP2D6) ein Faktor von 10 für die interindividuelle Variabilität nicht ausreichend protektiv sein könnte, sofern solche Enzyme an der Aktivierung von Chemikalien beteiligt sind.

• Cytochrom P450 (CYP 2E1)-abhängige Metabolisierung von Acrylamid in genmodifizierten Zelllinien
  Acrylamid hat sich in Langzeitstudien bei Labornagern als karzinogen erwiesen. In der Leber von Säugetieren wird Acrylamid durch das Enzym CYP 2E1 zu Glycidamid metabolisiert, welches für die kanzerogene und erbgutschädigende Wirkung verantwortlich gemacht wird. Mit Hilfe von gentechnisch modifizierten Zelllinien soll im Rahmen dieses Projektes untersucht werden, ob Speziesunterschiede in der CYP 2E1-abhängigen Metabolisierung von Acrylamid bestehen. Gleichzeitig soll die DNA-schädigende Wirkung von Acrylamid und Glycidamid in den Zellsystemen analysiert werden.